Маркеры опухоли

Аннотация

Установка маркера опухоли после визуально-контролируемой биопсии молочной железы стало неотъемлемой частью клинической практики. Наличие маркера помогает различить неоднократно пунктированные новообразования в молочной железе, предотвращает повторную биопсию доброкачественной опухоли, обеспечивает мультимодальную корреляцию, указывает предоперационную локализацию и помогает подтвердить необходимость хирургического вмешательства. На данный момент, среди многих мировых производителей, доступно огромное количество маркеров для определения опухолей молочной железы, различной формы, состава и с био-рассасывающимися компонентами. Данный обзор предназначен для Российских маммологов, с целью ознакомления с уже имеющимися, на сегодняшний день, зарегистрированных продуктов и их применение на практике.

1. Введение

Визуальная идентификация непальпируемой опухоли послужила началом развития визуально-контролируемой биопсии и ее локализации. Минимально инвазивная технология позволила устанавливать надежный патологический диагноз, и в клинической практике практически заменила хирургическое иссечение для первоначальной оценки опухоли [1]. В виду того, что более 60% опухолей оказываются доброкачественными, такое изменение в практике помогло подавляющему большинству пациентов с неопределенным новообразованием молочной железы избежать хирургического вмешательства, и в то же время, снижая осложнения и стоимость процедуры[2–4]. Также образец, забранный, с помощью трепанобиопсии сохраняет структуру ткани, биологические особенности злокачественных образований, такие как статус рецептора.

Так как клиническая практика помогла развить визуально-контролируемую биопсию, установка маркера для идентифицирования места биопсии стала жизненно важным компонентом данной процедуры. Изначально установка маркера была предназначена для случаев, когда цель не была больше видна для последующей биопсии [5]. Широкое распространение произошло в связи с усовершенствованием навыка надежного забора образца небольших новообразований в комбинации с развитием биопсийных устройств большего диаметра, которые могут затемнить или просто удалить видимый компонент цели. Более того, установка маркера доказала чрезвычайную важность в оценке состояния заболевания, когда производилась биопсия более, чем одного места в одной железе, позволяя делать корреляцию между модальностями, предотвращая повторную биопсию доброкачественных образований, и позволяет точно локализовать последующую неоадъювантную химиотерапию. В виду того, что они легко определяются на рентгене, маркеры опухоли позволяют быстро подтверждать нужную цель иссечения при хирургической  операции и могут направлять гистологов в необходимую зону в пределах объекта мастэктомии.

В данной статье будет рассказано о специфике размещения клипс, об их уникальных особенностях, обращая особое внимание к уже имеющимся на рынке моделям маркеров, а также описывается о модальности конкретной визуализации. Будут также затрагиваться аспекты для получения согласия пациентов на проведение процедуры, о миграции клипсы и о клипсах, установленных в подмышечную впадину. И наконец, будет представлен обзор факторов, которые следует учитывать при выборе конкретного маркера. В статье слова «маркер» и «клипса» будут использоваться в качестве взаимозаменяемых.

2.         Цель установки маркера опухоли

2.1.      Хирургическая локализация

Установка маркера опухоли позволяет произвести точную повторную идентификацию и точную локализацию пунктированной опухоли. До начала использования клипсы, если результат игольной биопсии давал основание проводить хирургическое иссечение, нужная опухоль локализовалась с помощью идентификации остаточного заболевания на картинке, локализуя пост-биопсийную гематому, либо используя окружающие ориентиры в молочной железе. Данный метод приводил к иссечению большего объекта для того, чтобы увеличить вероятность успешного иссечения цели.

            2.2.      Интермодальная корреляция

Клипса играет важную роль в корреляции результатов, полученных визуальными методами.  Это характерно для патологий, полученных в ходе маммографии и МРТ, требующих дальнейший осмотр ультразвуком. Биопсия молочной железы под ультразвуковым контролем предпочтительный метод забора пробы пораженного участка, поскольку он наиболее удобен для пациента, быстрый для врача, отображается в режиме реального времени и более эффективен с точки зрения затрат, чем стереотаксическая, МРТ и молекулярная биопсия.  Однако, не зависимо от того какая модальность была выявлена как сомнительное поражение, есть вероятность того, что проба повреждения не соответствует тому подозрительному объекту. В связи с этим размещение клипсы с постбиопсийной картиной имеет важное значение для точной корреляции между модальностями, чтобы подтвердить, что первоначальное

обнаружение было выбрано верно. Дальнейшая экспертиза или дополнительная биопсия могут быть необходимы, если результаты не соответствуют исходной области подозрения.

 

Рис. 1(a-d) демонстрирует важность клипсы для подтверждения мультимодальной корреляции. Развивающаяся асимметрия, обнаруженная на скрининоговой маммографии, на границе железистой ткани и ретрогландулярный жир, были выявлены при диагностической маммографии и УЗИ. Вероятный сонографический коррелят был идентифицирован и нацелен для биопсии. Пост биопсионная маммография продемонстрировала клипсу внутри железистой ткани, ниже и спереди развивающейся асимметрии, что побудило повторить снимок. Второй ультразвук продемонстрировал подозрительную массу, которая, по предположениям, соответствует развивающейся асимметрии.  Этот участок был взят на биопсию, в ходе чего была выявлена карцинома. Расположение маркера на гаммаграмме после биопсии подтвердило, что  вторая масса соответствует маммографической  асимметрии.

 Расположение клипсы особенно важно для интермодальной корреляции, когда при  повторном УЗИ из-за подозрительного результата  МРТ обнаружено поражение, что приводит к ультразвуковой биопсии предполагаемого сонографического коррелирования. Майсснитцер и др. обнаружили, что при повторной МРТ, из 80 МРТ диагностированных очагов были взяты на биопсию и было обнаружено, что они доброкачественные, 10 не соотносятся с первоначально диагностированными МРТ. Ограниченная последовательность неконтрастных МРТ может быть выполнена после биопсии, чтобы обеспечить корреляцию и избежать потенциальной задержки в диагностике, если будет выявлено несоответствие между расположением маркера и данными МРТ.

Рис. 1 a)Выявлена ​​развивающаяся асимметрия на маммографии в верхней части левой груди на границе между железистой тканью и ретрогландулярным жиром.

b) Маммография после биопсии. S-образный маркер (желтый круг) не соответствует местоположению первоначально обнаруженной очаговой асимметрии (красная стрела).Результат патологии привел к фиброаденоме с микроскопическим очагамиатипичной протоковой гиперплазии.

с) Второе целевое УЗИ демонстрирует подозрительную массу на оси 12:30, 8 см от соска, лучше соотносится с маммографическим обнаружением.

d) После биопсии массы на оси 12:30 маммография демонстрируетклипсу top hatвнутри развивающейся асимметрии. Выявлена протоковая карцинома с DCIS.

Рис 2

а) МРТ проводится для оценки степени заболевания у пациента с известной 3 см инвазивной протоковой карциномой. Демонстрирует овальную массу в 1 см, предположительнопредставляет собой поражение сателлита в сравнении с метастатическим внутримаммарным лимфатическим узлом.

b) Второе УЗИ было выполнено, чтобы идентифицировать массу для биопсии. Ультразвук демонстрирует овальную гипоэхогенную массу с нечеткими краями.

2.3 Степень оценки заболевания

При обнаружении нескольких поражений в одной груди у пациента известные как рак, размещение маркеров индивидуальных форм на каждом участке позволяет оценить степень заболевания и дифференциацию между доброкачественными и злокачественными участками. Это облегчает хирургическое планирование и лечение. Кроме того, при МРТ у пациентов с недавно диагностированным раком молочной железы, расположение сигнала от маркера опухоли может помочь в оценке степени заболевания и направлении дальнейшей работы. Рис.3(а-b) демонстрирует дополнительные кальцификации, 3 см в правой груди, направленные на стереотаксическую биопсию и признанные как протоковая карцинома. На МРТ отображены 7 см подозрительные немассовые уплотнения совместно с не кальцинированной  протоковой  карциномой. Фокус восприимчивости новообразования (артефакта) от клипсы расположен в задней части заболевания, что является важной информацией для хирургического планирования. Что указывает на необходимость провести  МРТ-биопсию передней части уплотнения, чтобы выявить степень заболевания.

2.4. Неоадъювантная химиотерапия

В условиях неоадъювантной химиотерапии опухоли могут значительно уменьшаются в размерах и могут стать незаметным при визуализации. У пациентов, которые выбирают консервативную терапию груди, клипса, размещенная во время биопсии, может служить единственным надежным ориентиром для предоперационной локализации.

Рис.4 (a-b) служит примером ощутимой инвазивной протоковой карциномы в верхнем квадрате, которая дает метастазы в подмышечную впадину. Пациентка прошла неоадъювантную химиотерапию с проведением полных снимков.  Остаточной массы не было обнаружено при маммографии и ультразвуке. Однако клипсу было хорошо видно на обеих модальностях, что было центром предоперационной локализации под ультразвуковым контролем.

2.5 Отказ от повторных биопсий доброкачественных образований

После доброкачественной биопсии наличие клипсы на последующем снимке может предупредить ненужную оценку и биопсию. Это особенно полезно для тех пациентов, которые проходят лечение в разных учреждениях без передачи всех своих соответствующих данных.

3.         Маркеры: что есть на рынке?

Маркеры классифицируются по составу, форме, материалу, связанному с рентгеноконтрастной частью клипсы, и их совместимостью с устройствами для биопсии.  Необходимые функции включают в себя долгосрочную видимость на УЗИ, точную видимость на МРТ, простоту развертывания и устойчивость к смещению. Большое количество доступных маркеров является следствием отсутствия идеальной клипсы: зачастую существует несколько одинаково хорошо подходящих вариантов маркеров для данного пациента и данного клинического случая.  В данном обзоре мы сосредоточили наше внимание на FDA-одобренных маркерах в США, распространяемых компаниями Hologic, Mammotome, Bard® (Becton, Dickinson and Company) и Mermaid Medical.

Обратите внимание, что данный обзор не предназначен для рекомендации производителя и характеристик устройства.

Рис. 3

a) На увеличенном снимке в правой груди видны подозрительные кальцификации в линейном распределении, охватывающий примерно 3 см. Биопсия показала протоковую карциному.

b) МРТ молочной железы проводится для оценки степени заболевания, демонстрирует 7 см уплотнение. Наблюдается улучшение предполагаемой скрытной болезни. Опухоль (артефакт) восприимчива из-за клипсы в месте стереотаксической биопсии находящейся в задней части немассового уплотнения (красная стрелка). Была выполнена последующая МРТ-биопсия самой передней части уплотнения и показала DCIS.

3.1 Наименования и формы маркеров опухоли

Маркеры доступны в различных формах, каждая из которых носит уникальное название производителя и/или дистрибьютора. Названия форм могут присутствовать на сайтах дистрибьютеров, но не всегда четко заявлены на упаковке индивидуальной клипсы. Например, «top hat», «ribbon», «butterfly».

Рис.5 демонстрирует варианты клипс, распространяемых компаниями Hologic, Mammotome, Bard and Mermaid Medical и других марок. Использование официальных названий маркеров важно для единой отчетности, и во избежание путаницы при сопоставлении клипсы с сопутствующей патологией, особенно во время предоперационной локализации в груди с несколькими маркерами. Очень важно знать о маркерах с похожими названиями и их схожими формами. Например, клипса “open coil” от производителя

Mammotome и “coil” от производителя Bard схожи по названию, но различны по форме. Клипса “open coil” от производителя Mammotome и клипса “spring” от  Bard выглядят почти одинаково, как и клипса "Q" от Hologic и клипса “ring” от Bard. Клипсы “mini cork” и “cork” от Hologic имеют сходные названия и форму и в первую очередь дифференцируются на основе размеров: 2 мм и 3 мм. Рис.6 демонстрирует изображения маркеров “look alike” и “sound alike” (маркеров, которые похожи внешне и на МРТ). Избежав размещения маркеров с похожими названиями или схожей формой в одной груди, можно уменьшить риск неправильной локализации во время операции.

3.2 Состав сплавов

Другая составляющая, отличающая маркеры друг от друга - это материал, из которого они сделаны. Маркеры из титана и нержавеющей стали – наиболее часто используемые материалы.  Другие клипсы изготовлены из металлических сплавов (BioDur™108, Inconel™625 и Нитинол) и неметаллические альтернативы (керамика с углеродным покрытием).

Титан – это низкоплотный, высокопрочный, устойчивый к коррозии инертный металл. Это очень биосовместимый, с возможностью интеграции в человеческую кость металл, в связи с этим его выбирают для большинства ортопедических и стоматологических процедур. Титан есть везде: в солнцезащитных кремах, косметике, зубной пасте и продуктах питания. Поскольку титан не содержит никель, а большинство аллергий на металлы связаны с никелем, его можно безопасно использовать для пациентов, которые сообщают о многократных аллергиях или чувствительности к металлу. К титановым маркерам относят:  «cork», «mini cork», «hourglass» и «top hat» от Hologic, «open coil», butterfly, «barrel», «bowtie», «U-shape» и «triple twist» клипсы от Mammotome, и клипсы формы «ribbon», «heart», «S», «O», и  «X» от Bard.

Никельсодержащие материалы (Таблица 1) включают в себя нержавеющую сталь, инконель, BioDur и Нитинол. Медицинская нержавеющая сталь (типы 316 и 316L) – металлический сплав с содержанием никеля от 10 до 14%. Клипсы «stoplight», «buckle», и «infinity shape» от Hologic изготовлены из нержавеющей стали также как «open coil», «butterfly», «barrel» и «anchor» от Mammotome, и  клипсы «omega», «spring», «V», «M» shaped от Bard.  Следует отметить, что клипсы «open coil», «barrel» и «butterfly» (все это часть семейства маркеров HydroMARK от Mammotome) доступны как из титана, так и из нержавеющей стали. BioDur это металлический сплав со свойствами, аналогичными нержавеющей стали, но почти без никеля (<0,05%). Клипсы «coil» и «venus shape» от Bard являются клипсами только четырех производителей, в состав которых входит BioDur.  Inconel это металлический сплав на основе никеля. Среди клипс, рассмотренных в этой статье, такая модель как «wing shaped» является единственной сделанной из Inconel. Нитинол - это сверхэластичный металлический сплав, состоящий из никеля и титана, примерно в равных пропорциях. Из-за его супер-эластичности и биосовместимости, нитинол используется в производстве стентов, устройств сердечного клапана, устройств межжелудочковой перегородки и костных анкеров.  Клипсы из Нитинола приобретают уникальную форму после размещения в груди, и хорошо видны при диагностике ультразвуком.  Рис.4b демонстрирует нитиноловую клипсу «ring shape» на УЗИ. Нитиноловые клипсы обычно больше по размеру (3-7 мм), чем остальные (2-3мм). К нитиноловым клипсам относят Tumark® «Vision», «X», «Q» и «Flex» от Hologic, клипсы ULTRACOR® TWIRL® «ring» от Bard.

Клипсы MammoSTAR® и BiomarC® от Mammotome сделаны из керамического материала с углеродным покрытием, которое разработано как неметаллическое и является “натуральной” альтернативой для некоторых пациентов в решении проблем, связанных с невозможностью применения металлическими или искусственными имплантатами. Маркеры MammoSTAR® встроены в бета-глюкан, в то время как маркеры линейки BiomarC® размещаются как клипсы без покрытия. Эти клипсы доступны в формах «barbell2 и «tribell».  Маркеры  Beacon ™ и Cassi® Star от Mermaid Medical в основном состоят из полиэфиркетонекетона (далее PEKK) – биосовместимого полимера, который используются в хирургических имплантатах и зубных устройствах. По словам производителя, PEKK разрешает постоянную ультразвуковую диагностику, а вкрапленный сульфат бария позволяет проводить маммографию.

Неметаллические клипсы приводят к уменьшению артефактов как при МРТ, так и при томосинтезе. Металлические клипсы приводят к опухоли (артефакту) на изображениях томосинтеза, который может скрывать тонкие обнаружения в прилегающей ткани (Рис.7а-с). Компании работают над изменением алгоритма восстановления томосинтеза с целью уменьшения металлического артефакта.

Рис. 4

а. На УЗИ пальпируемая масса в верхней наружной правой молочной железе с нерегулярной неоднородной массой 2,8 см. Ультразвуковая биопсия показала инвазивную протоковою карциному.

b. Пациент прошел неоадъювантную химиотерапию, которая показала хорошие результаты. Уплотнение больше не было видно при маммографии и УЗИ. Клипсу четко видно на обеих модальностях, она является главным объектом при проведении предоперационной локализации под ультразвуковым контролем.

3.3. Маркеры без оболочки

Маркеры доступны в двух вариантах:  одиночная клипса (без оболочки, или “голая”) или клипса сочетании с биологически поглощаемыми материалами, которые разработаны для улучшения видимости ультразвуком, улучшения гемостаза и уменьшения миграции клипсы. Для небольших повреждений и для поверхностных повреждений, голый зажим может быть предпочтительнее из-за его меньшего размера.  В таблице 2 перечислены клипсы от четырёх производителей. За исключением недавно разработанных клипс из Нитинола, клипсы покрытые углеродом BiomarC® и маркеры из полимеров PEKK, которые, как правило, имеют ограниченную видимость на УЗИ.

3.4. Сопутствующие материалы

Маркеры с биопоглощающимися синтетическими полимерами были разработаны для улучшения видимости с помощью ультразвука и для уменьшения миграции клипс. Клипсы Hologic SecurMark® встроены в биопоглощаемую шовную сетку, которая остается видимой при ультразвуковом исследовании в течение 3–4 недель после биопсии (рис. 8а и 9). Сетка выглядит как лайнер эхогенной структуры длиной около 1,5 см с постоянным 2–3 мм металлическим маркером, встроенным в середину сетки. Рис. 9 демонстрирует овальную гипоэхогенную массу, которая, как было установлено, представляет собой папиллому при пункционной биопсии. Через 6 недель пациент снова был на обследовании, где по результатам было видно,
что эхогенная сетка по-прежнему хорошо видна и с помощью ультразвука хорошо определялось его местоположение.

Bard имеет несколько линий клипс с биоабсорбируемыми гранулами и прокладками из полимолочной кислоты (PLA) и полигликолевой кислоты (PGA). Производитель сообщает об ультразвуковой видимости клипс в течение 3–6 недель, а гранулы и прокладки полностью рассасываются к 12 неделям. Одно предостережение при использовании маркеров Bard: обязательно необходимо быть осведомленным о количестве гранул и положении маркеров относительно данных гранул. Для Bard с 10 гранулами, маркер размешаются посередине. Для Bard с 4 гранулами, маркер расположен удаленно от центра.

В случае биоабсорбируемых прокладок клипса располагается посередине средней прокладки (рис. 8b – c). Bard также предлагает клипсы с переплетенным полимером поливинилового спирта (PVA), которые устанавливаются на биоабсорбирующиеся прокладки из полигликолевой кислоты. По словам производителя, полимер PVA, вплетенный в клипсу, должен обеспечивать постоянную ультразвуковую видимость. Однако на практике эта клипса плохо показала себя в исследованиях, оценивающих долговременную сонографическую видимость маркера [24, 25].

Клипсы STARCHMARK® и STARCHMARK® ULTRACOR® от Bard состоят из нержавеющей стали с 4–6 крахмальными гранулами (пеллетами) (рис. 8d), которые видны на ультразвуке в течение 2 недель. Было показано, что крахмал усиливает гемостаз [26]. Маркер расположен в среднем положении как в вариации с 4 гранулами, так и с 6 гранулами. Mammotome предлагает линейку титановых клипс со встроенным коллагеном, клипсы моделей MammoMARK® и CorMARK® (рис. 8e). Коллаген расширяется на 300% в течение 1 мин после введения, поглощая жидкость. Эта клипса предназначена для уменьшения миграции и для помощи при гемостазе. Клипса хорошо видна на ультразвуке, ее видимость с течением времени [27]. Видимость на ультразвуке – 3-4 недели.

Линейка маркеров опухоли молочной железы HydroMARK®, также производства Mammotome, предлагает варианты клипс из титана или нержавеющей стали, встроенные в гидрогель (рис. 8f). На ультразвуке во время размещения клипса визуализируется как линейная гиперэхогенная структура с задним акустическим затенением. В течение 24 часов гидрогель поглощает воду, и клипса визуализируется как почти безэховая масса с центральным гиперэхогенным компонентом, соответствующий металлической клипсе. Видимость на ультразвуке была задокументирована через 12-15 месяцев после ее размещения.

На рис. 10 (a-b) представлена клипса HydroMARK® при размещении и при повторной съемке через 11 месяцев. И наконец, Mammotome также предлагает керамическую клипсу с углеродным покрытием MammoSTAR®, которая покрыта оболочкой, состоящей из бета-глюкана (рис. 8g). Бета-глюкан - это сахар неживотного происхождения, который после размещения расширяется за счет поглощения жидкости. В отчетах на сайте производителя задокументирована о продолжительность ультразвуковой видимости в течение 6-7 месяцев.

В таблице 3 перечислены сопутствующие материалы в порядке продолжительности их ультразвуковой видимости.

Рис. 6

a) Маркеры со схожим внешним видом и/или названием.

b) Q-образная клипса слева и клипса в форме кольца справа схожи на маммографии

Таблица 1

Никельсодержащие материалы.

Нет никеля	Есть никель	Нет металла
Титан Карбоновая керамика PEEK	Нержавеющая сталь BioDur™1081 Inconel™6252 Нитинол3	Карбоновая керамика

¹BioDur™108 схож с нержавеющей сталью, но имеет незначительное количество никеля

(< 0.05% vs 10–14% в нержавеющей стали).

²Inconel™625 представляет собой металлический сплав из никеля (58% или больше количества никеля).

³Нитинол простоит примерно из 50% никеля и 50% титана.

4. Видимость на МРТ

Способность визуализировать опухоль с помощью маркера имеет очень существенное значение для полной и точной оценки заболевания с помощью МРТ. У пациентов с опухолью, МРТ может более точно продемонстрировать заболевание, чем маммография или ультразвук, положение клипсы в рамках заболевания имеет решающее значение для хирургического планирования. Опухоль, благодаря клипсе, отлично реагирует на МРТ-сигнал, легко отображается во всех плоскостях, но она не должна быть огромной, чтобы можно быть заснять всю область.

На видимость влияют три фактора: масса, материал и форма. Клипсы, сделанные из нержавеющей стали, и из BioDur 108 делают опухоль более чувствительной. Титановые клипсы, титановые сплавы, то есть
Нитинол и Inconel 625 , показывают промежуточный результат, в то время как керамические клипсы с углеродным покрытием и PEKK клипсы помогают отобразить новообразование с наименьшим количеством пустот [28–30]. Различные варианты восприимчивости можно увидеть при просмотре МРТ у пациентов с несколькими различными видами клипс.

Рис. 12 показывает пациента с тремя титановыми клипсами и одной клипсой «coil» BioDur в верхнем внешнем секторе. Основываясь на различной чувствительности опухоли, клипса BioDur «coil» легко определяется и может использоваться как ориентир.

Форма также играет немалую роль при МРТ. Наш опыт показывает, что титановые клипсы Hologic (TriMark®, CeleroMark®, SecurMark®) отлично отображаются на МРТ, в то время как другие титановые клипсы, такие как S-образные клипсы (Bard), создают меньшую видимость, которая может быть не качественно визуализирована или отображаться только в одной плоскости. Вероятно, это связано с формой маркера, количеством металла в клипсе, а также размерами клипс.

Рис. 12 показывает результат маммограммы пациента с тремя разными маркерами. Сагиттальное изображение после введения контрастного вещества на МРТ демонстрирует восприимчивость к титановым «mini-cork» и «hourglass clip», но не показывает реакции на титановую клипсу формы «S». На Рис. 13 МРТ показывает подозрительное увеличение массы в верхней части левой груди. Ультразвуковое исследование показало, что гипоэхогенное образование коррелирует с данными МРТ. После биопсии и размещения «S»-клипсы, было проведено неконтрастное МРТ обследование для подтверждения местоположения клипсы. Восприимчивости от «S»-клипсы не было обнаружено, и поэтому сонографическая корреляция / МРТ не могла быть выполнена полностью. В связи с этим, пациент отказался от дальнейшей МРТ-биопсии, и в дальнейшем было проведено 6-месячное контрольное наблюдение для оценки стабильности. Титановая версия клипсы HydroMARK® (Mammotome) имеет уникальный внешний вид на МРТ. Его восприимчивость обычно невелика и часто не так легко заметна, однако из-за окружающего его гидрогеля, который улавливает воду, он заметен на чувствительных к жидкости последовательностях Т2 и выглядит как овальная яркая масса Т2 с центральной областью пустоты сигнала от металлической клипсы (Рис. 14).
 

5. Сложности при размещении маркера

Хотя размещение клипсы является прямой и безопасной частью визуально-контролируемой биопсии, после установки маркера могут возникнуть сложности, в виде миграции и экструзии клипсы, неудачного внедрения и аллергической реакции.
 

5.1. Миграция/ удаление клипсы

Миграция клипсы чаще всего наблюдается в биопсиях, проводимых под стереотаксическим руководством со смещением клипсы вдоль биопсийного тракта в направлении «z» или оси сжатия. Чаще всего это связано с «эффектом аккордеона», при котором клипса смещается при высвобождении груди из зажима [10, 31]. Поскольку клипса не сразу присоединяется к опухоли, она может двигаться при декомпрессии молочной железы, и это более вероятно, особенно при использовании игл большего размера и при получении нескольких образцов [6]. Тщательное сравнение маммограмм до и после биопсии необходимо для определения направления и степени миграции, чтобы можно было использовать остаточные метки и / или соответствующие анатомические ориентиры для точной локализации места расположения опухоли в маршруте миграции клипсы. Количественные данные и направление миграции должны быть задокументированы в отчете, чтобы облегчить последующую предоперационную локализацию, если поражение требует иссечения. В случае миграции клипсы, локализация должна быть нацелена на интересующее место, а не на саму клипсу.

Стоит добавить, что в случае миграции клипсы вдоль биопсийного тракта,  обнаружение отсроченной миграции клипсы отмечается через несколько недель или месяцев после биопсии [32, 33]. Миграция может происходить вдоль биопсийного тракта или через жировой слой молочной железы. В одном из учреждений у пациента через 2 недели после стереотаксической биопсии начались боли, покраснения и образовался «бугорок» на месте входа в кожу. Было проведено целевое ультразвуковое исследование этого места, и оно продемонстрировало утолщение кожи с эхогенным фокусом, который, как считается, представляет собой клипсу в коже. Местная хирургическая резекция этой области была выполнена из-за симптомов пациента и подтвердила наличие клипсы, которая сместилась на 3 см от его положения во время маммографии после биопсии. О подобном случае рассказывалось в литературе в 2004 году [34].

Смещение клипсы также может произойти из-за образования гематомы или избытка воздуха в месте
образования опухоли. Это больше всего распространено в стереотаксических и МРТ-процедурах, в которых используются иглы большего размера. Когда гематома образуется сразу после получения образцов, клипса может свободно перемещаться в опухоли. Применение вакуумного отсоса перед размещением клипсы разрушает опухоль, уменьшая количество воздуха и крови, таким образом, уменьшая вероятность миграции зажима [35]. Важно отметить, что видимое смещение клипсы на результатах маммограммы после биопсии может значительно улучшиться по мере того как кровь и воздух реабсорбируются. Если есть подозрения в смещении клипсы, то следует выполнить маммографию для локализации, чтобы пересмотреть положение маркера относительно необходимого места.

Отсутствие визуализации клипсы на маммограмме после биопсии является еще одним потенциальным осложнением, которое может быть связано с неудачным размещением или вытеснением клипсы из груди. Вытеснение клипсы обычно происходит, когда опухоль расположена на поверхности и / или когда имеется чрезмерное кровотечение, особенно когда используется ручное сжатие для гемостаза. Когда клипсу не видно на маммограмме после биопсии, пациент переводится в ультразвуковой аппарат для ультразвуковой проверки размещения зажима в опухоли, идентифицируемой по воздуху и крови, с последующей повторной маммографической визуализацией, так как это надежный и точный метод для повторной маркировки места расположения опухоли.

Рис.7

a) Маркер в форме металлической пробки продемонстрирован на С-изображении (слева, круг) также как удлиненная клипса на срезах томосинтеза (справа, стрелка).

b) Неметаллическая клипса MammoSTAR® продемонстрирована менее заметно на С-снимке (слева) и томосинтезе (справа).

с) Срез томосинтеза демонстрирует минимальное или полное отсутствие клипсы Cassi® Star, изготовленного из PEKK с вкраплениями бария.

Таблица 2

"Голые» маркеры"

Название	Производитель	Материал
Anchor Petite barbell Barbell Tribell Cork Hourglass Ribbon Ring Q Vision Х Flex Coil Wing Beacon™ Cassi® Star	Mammotome MicroMARK® Mammotome BiomarC® Mammotome BiomarC® Mammotome BiomarC® Hologic TriMark®/CeleroMark® Hologic TriMark®/CeleroMark® Bard UltraClip® Bard UltraCor Twirl® Hologic Tumark® Hologic Tumark® Hologic Tumark® Hologic Tumark® Bard UltraClip® Bard UltraClip® Mermaid Medical Mermaid Medical	Нержавеющая сталь Карбоновая керамика Карбоновая керамика Карбоновая керамика Титан Титан Титан Нитинол Нитинол Нитинол Нитинол Нитинол BioDur™ 108 Inconel™ 625 Полиэфиркетонкетонный полимер Полиэфиркетонкетонный полимер

5.2. Вытеснение или перемещение клипсы при хирургическом удалении

Перемещение клипсы в опухоли во время хирургического удаления не является редкостью и описано в литературе [36]. Клипсы могут выдавливаться из хирургического образца, смещаться, когда хирург рассекает ткань молочной железы, или могут быть случайно удалены во время отсасывания. В этих случаях образец рентгенограммы не демонстрирует клипсу для биопсии, и неясно, была ли клипса смещена или она все еще находится в груди. Рекомендуется делать маммограмму после операции для проверки наличия клипсы. Решение об удалении остаточной клипсы может быть основано на ее положении в груди относительно исходного места биопсии и патологии хирургического образца. Следует отметить, что было несколько случаев, когда пациент желал удалить клипсу, либо потому, что она остался в груди после операции, либо после доброкачественной опухоли, при этом пациент категорически отказывался от операции. В данном медицинском случае лучше использовать процедуру с применением стереотаксического вакуума для удаления клипсы. Тем не менее, пациент должен быть проинформирован перед процедурой, что вся клипса может быть не удалена всецело.

По-нашему опыту клипсы Mammotome HydroMARK® особенно чувствительны к перемещению и вытеснению во время операции. Некоторые хирурги сообщают, что окружающий гидрогелевый материал делает клипсу «скользкой», заставляя её двигаться или легко высасываться. В небольшом исследовании, проведенном «Klein et al.», возникли интраоперационные трудности в 16 из 31 паталогических изменениях, которые были отмечены клипсами HydroMARK® - большинство из-за вытеснения клипсы, поскольку биопсийный тракт перерезался во время хирургического вмешательства [37].

Рис. 8 Сопутствующие материалы

a) O Hologic SecurMark® basket.

b) Bard PLA/PGA гранулы (гель Mark). Стоит заметить, что маркер расположен посередине для сравнения между 10 гранулами, но, в сравнении с 4 гранулами, маркер расположен отдаленно от центра.

c) Bard PGA колодки (SenoMark®).

d) Bard полисахаридные гранулы (StarchMark®). Маркер расположен посередине в обоих случаях (4 и 6 гранул).

e) Mammotome MammoMARK®/CorMARK® коллаген.

f) Mammotome HydroMARK® гидрогель.

g) Mammotome MammoSTAR® бета-глюкан.

Рис. 9. Клипса Hologic SecurMark® была помещена во время биопсии гипоэхогенной массы, которая привела к папилломе. Через шесть недель (стрелка) линейный эхогенный зажим все еще был виден, и очаг легко определялся под ультразвуковым контролем.

Рис. 10.

а) Ультразвук клипсы HydroMARK® во время размещения визуализируется как линейная эхогенная структура.

б) Ультразвук HydroMARK® clip через 11 месяцев после размещения визуализируется как почти безэховая овальная масса (гидрогель) с эхогенным маркером внутри.

Таблица 3

Длина видимости связанных биопоглощающих материалов.

Материал	Продолжительность видимости
Полисахариды (StarchMark®) Биоабсорбируемая шовная сетка (SecurMark®) Биопластик (Gel Mark®, SenoMark®) Коллаген (MammoMARK®/CorMARK®) Бета-Глюкан (MammoSTAR®) Гидрогель (HydroMARK®)	2 недели 3–6 недели     7 месяцев 12-15 месяцев

 

5.3. Аллергические реакции на клипсы.

Аллергическая реакция на маркеры опухоли крайне редкие. В медицинской литературе не было случаев аллергических реакций на маркеры, хотя некоторые из них все же были опубликованы в светской литературе и на онлайн-форумах пациентов. Поскольку аллергия / чувствительность к никелю не редкость, наибольший теоретический риск связан с никельсодержащими маркерами. Также были доклады об аллергических реакциях на зубные и ортопедические имплантаты на основе титана, однако, стоит отметить, эти устройства больше по размеру в сравнении с маркерами и находятся в прямом контакте с костью и слизистой оболочкой [38–40]. В литературных рецензиях было обнаружено два случая аллергической реакции на хирургические клипсы из титана, которые больше по размеру, чем маркеры [41, 42]. Пациентам, у которых аллергия на никель, следует избегать никельсодержащие клипсы для груди и использовать только титановые маркеры или, в качестве альтернативы, неметаллические маркеры.

6. Клипсы в подмышечной впадине.

Постепенно растет интерес к достоверному повторному выявлению метастаз в лимфатических узлах, идентифицированных при малоинвазивной биопсии у пациентов после курса лечения неоадъювантной химиотерапией. Было показано, что пациенты, получавшие неоадъювантную химиотерапию, имели полное патологическое разрешение (исчезновение) всех узловых метастаз в 41,1% случаев, с частотой 49,4% и 64,7% в совокупности случаев с тройным отрицательным и HER-2-положительным заболеванием, соответственно [43]. Это вызвало особый интерес после неоадъювантной химиотерапии использовать операцию на сигнальных лимфоузлах для дальнейшего лечения пациентов.

Исследование, проведенное Американским колледжем хирургов в онкологической группе Z1071, выявило, что ложные отрицательные показатели для операции на сигнальных лимфоузлах после неоадъювантной химиотерапии составила 12,6% у женщин с положительным результатом на опухоль [44]. В тех случаях, когда клипса была помещена в подмышечный лимфоузел с положительной биопсией, а клипсовый узел был включен в образец сигнального лимфоузла, частота ложных отрицательных результатов снизилась до 6,8% [44]. В исследовании, проведенном доктором Андерсоном, сравнивались результаты оценки только одного сигнального лимфоузла с целевым расслоением подмышечной впадины, направленным на отсеченные биопсией подтвержденные узловые метастазы [45].

В этом исследовании, в сравнении с полной подмышечной лимфаденэктомией, биопсия сигнального
лимфоузла дала ложное отрицательное значение равное 10,1%, в то время как оценка одного только отсеченного узла дала ложное отрицательное значение равное 4,2%. Комбинация биопсии сигнального лимфоузла с целенаправленной подмышечной диссекцией, направленной на отсеченную биопсию, доказала, что лимфатический узел снизил частоту ложноотрицательных результатов до 1,4%. Эти исследования подчеркивают всю важность использования клипс в подмышечных впадинах во время биопсии у пациентов с опухолью, которые помогут пройти последующую неоадъювантную химиотерапию. Выбор клипсы с долговременной ультразвуковой видимостью имеет решающее значение для предоперационной локализации.

Рис. 11 Пациент с несколькими клипсами в правой груди (маммограмма перевернута в соответствии с МРТ). Клипса в форме катушки BioDur 108 (желтый круг) соответствует известной инвазивной протоковой карциноме. Остальные клипсы (цилиндр, песочные часы, пробка) выполнены из титана. BioDur создает больший отпечаток на МРТ (желтый круг), чем титан (красные стрелки), что позволяет легко идентифицировать клипсу в форме катушки BioDur для ориентирования результатов МРТ пациента.

Рис. 12. На проекции MLO правой груди видны три разные титановые клипсы. На сагиттальных изображениях МРТ отображается только мини-пробки и клипсы в форме песочных часов (красные стрелки). Клипсы S-формы не были видны на МРТ пациента.

7. Выбор клипсы: как выбрать?

Рассмотрев множество различных особенностей, которыми обладают клипсы, разумно рассмотреть практические медицинские факторы, которые могут повлиять на выбор.

7.1. Местоположение участка поражения

Если Вы ищете участок поражения под ультразвуком, с помощью которого было бы трудно определить маммографически из-за его отдаленного расположения, то следует рассмотреть выбор клипсы с долгосрочной сонографической видимостью, такого как HydroMARK®, MammoSTAR®, Нитинол, или клипы PEKK. Для биопсии поверхностных участков поражений любой модальности  целесообразно выбрать «голый» маркер без сопутствующих материалов, которые не могут выступать через кожу. При небольших поражениях можно также рассматривать «голый» маркер (клипсу), чтобы обеспечить более точную маркировку места опухоли. Миниатюрные версии зажимов HydroMARK® и MammoSTAR® можно также рассматривать для небольших поверхностных повреждений, если требуется улучшенная видимость с помощью ультразвука.

Миниатюрные версии маркеров состоят из меньшего количества материала, но размер рентгеноконтрастной части зажима остается неизменным по сравнению со стандартными версиями. Следует учитывать тот факт, что продолжительность видимости под ультразвуком также уменьшается по сравнению со стандартными размерами клипс из-за уменьшенного количества внедряемого материала. При отборе образцов лимфоузлов в подмышечной желательно ставить клипсу с долгосрочной видимостью, если предоперационная локализация биопсии доказала наличие метастаз в лимфоузлах после лечения неоадъювантной химиотерапией. По нашему опыту, клипса HydroMARK® по своим характеристикам превосходит клипсы MammoSTAR®. Клипсы стандартного размера предпочтительнее миниатюрных клипсов из-за более долгосрочной видимости их материала. Нитинол клипсы и PEKK также могут быть рассмотрены.

7.2. Аллергия у пациентов

По результатам обследований при наличии у пациента аллергии, или повышенная чувствительность к металлу, оптимально выбирать не никельсодержащие клипсы, а титановые или углеродно-керамические клипсы. Если долговременная ультразвуковая видимость не потребуется, предпочтительно будет использовать голую клипсу для уменьшения количества постороннего материала, вводимого для маркировки места биопсии.

7.3. Подготовка к биопсии

Прежде чем выбрать подходящий маркер, важно проверить маммографию пациента, чтобы определить, какие клипсы, если таковые имелись, присутствовали на предыдущих биопсиях. Выбрав уникальную форму маркера для текущей биопсии, можно избежать потенциальных ошибок во время локализации, если впоследствии потребуется хирургическое удаление.

7.4. Геморрагический диатез

Для пациента, у которого стоит диагноз «геморрагический диатез», целесообразно рассмотреть клипсу, которая поглощает жидкость при размещении, например, клипса, у которой присутствует коллаген, гидрогель или бета-глюкан. В качестве альтернативы можно рассмотреть клипсу с гранулами (пеллетами) крахмала.

7.5. Видимость на МРТ

Выбор маркера, который будет более ясным при МРТ, к примеру, клипса из нержавеющей стали или титана с достаточной массой, должн быть хорошо продуман, если биопсия будет выполняться под МРТ обследованием или если после результатов МРТ биопсии повторно проводится ультразвуковое обследование. Это облегчает интермодальную корреляцию и последующий контроль.

8. Информированное согласие

Краткое разъяснение относительно размещения маркера опухоли является обязательным для принятия решения. Пациенты должны понимать, что небольшое количество инородного тела останется в груди после завершения обследования, иначе пациенты могут быть расстроены, если эта информация не будет сообщена до начала процедуры. Обсуждение маркера во время получения согласия на процедуру также дает возможность задать специальные вопросы об аллергии на металлы, поскольку пациенты могут не сообщить об этой аллергии при первоначальном обсуждении. Обсуждение преимуществ размещения маркера, в частности тот факт, что более точный хирургический образец может быть получен, если, потребуется хирургическое удаление опухоли, поможет убедить пациентов, которые не хотят соглашаться на размещениее маркера. Кроме того, есть хирургическая эксцизионная биопсия которая может быть предложена в качестве альтернативы тем пациентам, которые продолжают отказываться от размещения маркера в своем теле. Полезно будет обсудить с пациентом размер клипсы и показать образец, если он имеется. Также пациенты должны быть информированы о том, что металлическая клипса совместима с МРТ и о том, что металлоискатель не включится из-за клипсы, в связи с её небольшими размерами. И,
наконец, полезно рассказать пациентам о маммографии во время принятия решения. Некоторые учреждения обязывают подписывать бумаги о согласии, особенно в той части, в которой они соглашаются на размещение клипсы/маркера.

9.Выводы

Маркеры стали неотъемлемым компонентом процедуры биопсии. Этот доклад помогает выделить различные особенности маркеров из множества имеющихся в продаже, которые характерны для каждого маркера, а также послужить справочным материалом для того, чтобы можно было сделать осознанный выбор рентгенологу, выбрав клипсу/маркер/ для данного пациента и медицинского случая. При выборе клипсы/маркера/ следует проверить гиперчувствительность пациента к металлу и наличие «геморрагического диатеза». Определение необходимости долгосрочной ультразвуковой видимости или видимости с помощью МРТ также может повлиять на выбор клипсы. И, наконец, крайне важно обеспечить использование разных форм клипс для множества участков биопсии расположенных в пределах одной молочной железы, чтобы была возможность избежать путаницы во время предоперационной локализации и при последующей визуализации.

Рис.13

а) МРТ скрининг пациентки показал наличие новообразования в левой груди. Последующее ультразвуковое обследование показало, что результаты коррелируют с результатами МРТ. Впоследствии была проведена биопсия керна под ультразвуковым контролем, с последующим размещением клипсы.

b) После проведения биопсии, результаты маммографии продемонстрировали S-образную клипсу, которую во время процедуры. Послеоперационное неконтрастное МРТ было выполнено для оценки МРТ и ультразвуковой корреляции. S-образная клипса не может быть визуализирована на МРТ и, следовательно, корреляция невозможна.

9.

Рис.14 T2-взвешенная осевая последовательность демонстрирует клипсу HydroMARK® в

левой груди через 3 месяца после ее размещения. Гидрогель представляет собой гиперинтенсивную овальную массу Т2, содержащую пустоту для титанового маркера